CD137（4-1BB）是由 TNFRSF9 编码的诱导型共刺激受体，其配体为 TNFSF9 / 4-1BBL。它把抗原激活后的细胞接触转为存活、代谢适应及记忆支持；作用方向还取决于受体所在细胞、配体呈递方式和组织炎症背景。
生物学内容更新 2026-11-04 · 机制研究与一手来源整合01CD137 是 TNFRSF9 编码的单跨膜共刺激受体
CD137 又称 4-1BB，由 TNFRSF9 编码，属于 TNF 受体超家族；OX40 则由 TNFRSF4 编码，两者不能互作别名。CD137 是Ⅰ型单跨膜蛋白，胞外区由富含半胱氨酸的重复结构构成，胞内尾部缺少自身激酶活性。配体 TNFSF9 / 4-1BBL 是Ⅱ型跨膜 TNF 家族蛋白。人受体–配体原始结构显示，三聚配体组织三个受体，使胞内尾部能在空间上聚集并接入衔接蛋白。由此，配体识别与形成有效信号组织是不同层次；仅有受体被占据，并不足以说明共刺激已达到同样强度。[4][5][6][9]
CD137 的可用量随激活状态变化，不能把它视为全部静息T细胞上的恒定开关。人初始或静息 CD8 T细胞研究中，受体在检测条件下不可见，经 TCR 触发后才被诱导；随后共刺激提高抗原特异细胞的扩增和存活。APC侧的膜配体则把受体暴露与细胞接触连接起来。NK细胞也可在激活后表达 CD137，但其功能不必复制T细胞：人AML共培养研究观察到配体接触抑制NK脱颗粒和杀伤，而小鼠对应模型呈增强。因此，受体阳性只是具备响应条件，作用方向仍须结合物种、细胞与刺激背景判断。[7][8][15]
CD137 没有自身激酶，需要胞内衔接蛋白把聚集转为转导。人受体尾部互作及突变研究检出 TRAF1、TRAF2 等结合，工程细胞中显性负性 TRAF2 可抑制 NF-κB 激活。CD8 T细胞研究进一步把该网络连接到抗凋亡分子 Bcl-xL、Bfl-1 的上调；小鼠遗传与感染实验则支持 TRAF1–ERK 介导促凋亡分子 Bim 下调。受体因此既能增加扩增后留下的活细胞数，也能改变对死亡刺激的耐受。存活和细胞分裂并非同一个输出，其通路依赖也不完全相同，不能只用终点细胞数把两者合并解释。[9][10][11]
T细胞扩增与维持功能需要能量和生物合成支持，CD137 共刺激能改变这种资源配置。原始 CD8 T细胞及小鼠研究发现，共刺激增强线粒体容量，涉及 p38-MAPK 与代谢共激活因子 PGC1α 相关通路，伴随线粒体生成和呼吸能力变化。研究还在肿瘤环境的内源及过继T细胞中检验这一代谢支持，说明共刺激不仅影响短时细胞因子，也可能改善持续应答的物质基础。不过，PGC1α并不是所有细胞中CD137信号的统一充分条件；该机制由特定刺激、细胞与肿瘤模型建立，不能据此推定每次受体激活都产生同样记忆表型。[12]
在小鼠流感研究中，4-1BBL缺失对初次应答早期的特异 CD8 扩增影响有限，却减少后期细胞数，并削弱再次感染时的扩增与杀伤。这说明该轴可在应答维持和记忆阶段发挥作用，不能简单替代早期抗原识别或CD28输入。人类证据来自罕见遗传缺陷：TNFRSF9双等位变异可降低受体表达、损害淋巴细胞反应并伴EBV相关疾病，基因回补能改善细胞缺陷；TNFSF9缺陷也有EBV特异T细胞扩增受损证据。两端共同支持免疫监视功能，但有限家系不能定义所有感染风险或普通人群的治疗结局。[13][20][21]
4-1BBL 不只是供受体读取的表面标签，它本身的跨膜定位允许信号进入配体表达细胞。人外周单核细胞体外研究用重组CD137触发这一反向信号，观察到CD14、吞噬和氧化爆发等特征下降，伴随抗原摄取、共刺激分子与刺激初始T细胞能力增强，形成具有特定炎症表型的树突状细胞样群体。另一方面，小鼠缺失及骨髓嵌合研究提示该系统能限制部分髓系和DC发育。两种结果涉及不同物种、发育阶段与刺激方式，并不互相替代；需要把受体正向信号和配体反向信号放回具体细胞关系中理解。[14][15]
07受体聚集几何与 CAR 内的信号模块分属不同层次
CD137 激动的关键不止亲和力，还包括多个受体如何被组织。抗体研究显示，部分分子本身即可产生信号，另一些更依赖FcγR辅助交联；激活型FcγR还可能介导受体阳性细胞清除，因此交联与细胞耗竭不能视为同一作用。FcγRIIB可提供聚集支架，但并非所有分子都只能由它交联。CAR中的4-1BB则是移植到嵌合受体内的胞内共刺激结构域，由CAR识别其抗原后启动。人CAR-T比较研究支持它影响呼吸和记忆样分化，却没有证明这些细胞必须先结合天然4-1BBL；这与直接激动表面CD137是不同的输入方式。[6][16][18]
CD137 的组织作用取决于受体诱导、髓系细胞和效应细胞的组合，不能只由T细胞增殖推断。小鼠激动抗体研究发现，肝单核细胞及Kupffer细胞活化、扩增并产生IL-27，随后CD8 T细胞浸润参与组织损伤；Treg限制这一损伤。由此可见，肝脏环境能够把共刺激接到局部炎症放大回路。不同抗体与Fc变体在小鼠实验中可产生不同的共刺激、细胞清除与肝炎症表现，说明分子的聚集方式同样重要。这些证据解释为何生物学效果会随组织与构型改变，不能直接给所有CD137激动剂赋予相同人体肝毒性或安全性。[19][16]
09配体竞争、抗体表位及抗原锚定改变共刺激发生方式
天然4-1BBL呈递与抗体激动都可组织受体，但二者并非完全等效。2018年结构与功能研究显示，utomilumab在CRD3–4附近结合并通过空间阻碍限制配体，而urelumab结合远端CRD1，容许配体参与更高阶聚集；两者的配体背景效应因此不同。抗原锚定又增加空间条件：FAP或CD19定向的4-1BBL融合蛋白研究，在存在TCR信号时，依赖靶抗原介导的聚集增强共刺激。它把局部结合条件纳入机制，但不是只凭双特异格式就保证肿瘤专属作用；抗原所在正常组织、辅助细胞和局部受体水平仍影响输出。[6][17]