GPCR / TARGET PROFILE

GPR75

人类遗传学支持与孤儿受体功能验证

把靶点验证、配体确认和药物功能分开；20-HETE、CCL5 的药理关系及信号耦联不可当作统一定论。

CONCEPTUAL ILLUSTRATION · 机制意象

先证明响应由 GPR75 驱动，再建立筛选；缺少响应不能直接证明没有结合，过表达响应也不能证明人体减重机制。

靶点生物学

BIOLOGY

家族: Class A GPCR
基因: GPR75
遗传学: 功能缺失与较低 BMI 关联
机制缺口: 配体／耦联／定位

GPR75是具有人类遗传学支持的Class A孤儿GPCR。它的体重调节作用逐步被定位到神经系统与神经元初级纤毛，但天然配体及主要生理耦联仍存在分歧；遗传、细胞药理和结构证据需要分层连接。

生物学内容更新 2026-11-03 · 机制研究与一手来源整合

MECHANISM MAP

GPR75：遗传方向、中枢位置与药理争议分别建立联系

三列是相互补充的证据主题；候选配体与工程耦联尚不能直接连成已确立的中枢减重通路。

GPR75 · Class A孤儿GPCR人类功能降低变异支持体重调节方向；天然输入与生理耦联仍待统一

遗传与时间

人群pLOF变异较低BMI及肥胖odds；属于终生遗传关联

成人小鼠条件删除减少增脂或既有肥胖体重；与可逆药理不同

位置与神经功能

下丘脑细胞初级纤毛受体定位异常与部分功能缺失表型相联系

vGlut2细胞群删除/恢复表达支持摄食与高脂饮食增重作用

尚未统一的药理

20-HETE与CCL5有阳性研究，也有宿主效应及未复现结果

Gq / Gi1 / 基础活性依模型观察；结构与生理耦联分别判断

关键联系是降低GPR75功能与体重调节；分子输入、细胞区室和可控干预方式仍需分别验证。

原创机制示意 · 箭头表示所列关系与作用方向，不代表定量强弱或完整分子网络。作者依据原始研究重绘的证据概念图。并列节点不表示先后或直接因果；未把CCL5/20-HETE画成已确认的摄食配体，也不把遗传删除等同药物疗效。依据 [8][10][11][18][15][17]

受体身份与定位：从组织RNA到神经元膜区室

GPR75由同名基因编码，是540个氨基酸的Class A、视紫红质样七跨膜受体，具有较长的胞内区域。人组织数据库显示脑及其他组织可检出RNA，但总RNA不能说明受体在什么细胞、哪个膜区室发挥作用。小鼠中枢FISH联合细胞标记研究在多个区域的GABA能与谷氨酸能神经元检出转录本，部分脑区的PV阳性细胞表达较高。这样的图谱支持广泛神经功能背景，却不意味着所有表达细胞同等参与体重调节。蛋白表面定位、纤毛定位和功能贡献需要进一步独立验证。[5][6][7]

人类遗传学支持降低功能方向，效应量属于人群关联

2021年研究分析645626人的外显子组，在GPR75中发现罕见预测功能缺失变异与较低BMI相关。携带者频率约万分之四，杂合携带者平均BMI约低1.8 kg/m²；肥胖优势比为0.46，95%置信区间0.31–0.67。它表示肥胖odds较低，不能解释为绝对风险下降54个百分点，更不能当作给药后的减重幅度。关联横跨多个队列，并与受体功能降低的方向相容，为靶点研究提供了重要起点；但稀有变异、终生暴露和不同变异的功能差异，仍与可控、可逆的成人药理干预不同。[8]

动物缺失怎样改变能量平衡：摄入是主线，能耗依模型变化

Gpr75缺失小鼠对高脂饮食增重的抵抗具有环境依赖性，不能概括为正常饮食下持续消瘦。人源化条件等位基因研究发现，Nestin-Cre驱动的神经系统删除主要减少高脂饮食摄入，并伴有较小的能耗增加；脂肪细胞删除对整体代谢影响有限，却在寒冷条件下改变棕色脂肪线粒体耗氧。其他神经元模型未见相同能耗变化，说明摄食、活动与产热的权重并非固定。脂肪减少后糖耐量或肝脂质的改善还可能含继发成分，研究需把能量摄入、体成分与代谢时程连起来解释。[9][11]

初级纤毛把受体位置与体重表型联系起来

初级纤毛是神经元表面的特殊信号区室，受体进入纤毛可改变其接触的伙伴与信号环境。2024年JCI研究发现GPR75定位于下丘脑细胞初级纤毛；导致小鼠偏瘦的Thinner变异L144P，以及部分低BMI人群变异，不能正常完成纤毛定位。受体总量并非唯一解释，正确的亚细胞运输也是功能的一部分。在该研究的普通饲料条件下，Gpr75缺失未抵消Lep或Adcy3突变相关肥胖，提示不同肥胖背景不能互换；这类遗传互作也不能直接确定ADCY3就是GPR75的线性下游。[10]

删除与恢复表达把关键作用收窄到vGlut2细胞群

2026年Cell Reports研究采用互补遗传策略：删除vGlut2阳性谷氨酸能细胞中的Gpr75可减轻高脂饮食增重，在全身缺失背景只恢复这类细胞的表达则重新出现增重表型。相应vGAT阳性GABA能细胞的删除或恢复没有同等作用，说明表达范围广并不代表每类细胞贡献相同。雄性vGlut2删除模型的摄入减少，而能耗未改变，进一步指向摄食调节。vGlut2标记并不覆盖全部谷氨酸能神经元，也可出现在部分外周细胞，因此这些结果确定了重要细胞群，尚未精确画出单一脑区的完整突触回路。[11]

20-HETE血管研究提出Gq–GIT1–Src机制，但并非通用答案

20-HETE是花生四烯酸经细胞色素P450代谢形成的活性脂质。2017年研究通过化学探针、结合与功能实验提出其作用于GPR75：在人内皮细胞中连接Gq/11、GIT1与Src介导的EGFR交叉激活，促进ACE表达；平滑肌中的相关信号则联系到收缩调节。降低GPR75还减轻了特定20-HETE依赖性小鼠高血压表型。这建立了重要的外周机制模型，却不能证明所有20-HETE作用或肥胖神经元效应都经同一受体完成。后续重组体系的阳性与阴性结果并存，配体身份仍需保留其验证背景。[12][14][16]

CCL5候选身份的变迁说明结合、激活和宿主背景要分开

2006年研究在GPR75转染的CHO及HEK细胞观察到CCL5诱导钙和IP3响应，提出它是GPR75配体。2021年另一研究虽报告CCL5与重组受体结合，却发现HTLA细胞的CCL5钙信号主要来自CCR1/3/5；CCL5在该体系反而降低20-HETE相关反应。2024年研究的整合转录报告与β-arrestin体系也未观察到两候选配体的强激活。因此，原始阳性实验与后续未复现均应保留。检测到结合不自动等于激动，钙升高也不能单独定位到GPR75；目前没有足够一致证据把CCL5写成已确定的摄食信号输入。[13][14][10]

Gi与Gq及闭塞口袋：结构正在重塑对基础活性的理解

GPR75的耦联不是只有早期Gq结论。2021年孤儿受体系统筛查检测到Gi1构成性耦联；2025年预印本报告类似低水平Gi1基础活性、未复现候选配体激活，并提出ECL2回折参与自我稳定。另一团队2026年正式论文捕获apo及Gq复合物，观察到传统正构口袋闭塞和活化样构象。两者使用不同工程构建与稳定化策略，不能据复合物就裁定原生神经元只使用某一种G蛋白。基础活性降低与阻断外加激动剂也不是同一药理任务；其相对生理贡献仍需在正确细胞区室中建立联系。[15][16][17]

成人时程已有遗传干预证据，药物转化仍需另建作用链

2026年Molecular Metabolism研究在小鼠成年后诱导全身删除Gpr75，既可减少随后高脂饮食带来的脂肪积累，也在已形成肥胖的动物中引起减重，瘦体重在所测条件下得到保留。这说明保护作用不必完全依赖胚胎或青春期发育缺失。该研究另以出生后脑内AAV携带人工微RNA降低表达，支持中枢作用的充分性，但不能把这一部分说成成人脑内给药试验。不同模型的摄食变化并不相同；遗传删除仍有别于可逆抑制受体，候选物需要证明相关部位暴露、作用程度与持续时间。[18]

继续阅读实验评价

表达与纤毛定位、基础Gi/Gq耦联、候选配体响应和神经元功能分别覆盖不同层次。评价候选物时，应先确认受体依赖性，再区分降低表达、阻断刺激与抑制基础活性。

查看对应的实验问题与读数

先证明响应由 GPR75 驱动，再建立筛选；缺少响应不能直接证明没有结合，过表达响应也不能证明人体减重机制。

药物与作用机制

0 条关联药物

直接靶向本页分子或通路的代表药物，也收录以其为作用端之一的双抗及多受体药物。每项分别注明地区与来源范围；同一药物可关联多个靶点页。

本页暂未录入完成来源核对的代表药物；可先查阅生物学、实验方法及所列研究资料。药物表为空不代表该靶点没有药物或研发项目。

关键实验与评价方法

6 项评价任务

按候选物机制选择常用核心与机制拓展评价；两组不是固定重要性排序，也不以上市药物采用过为入库门槛。实验设计建议需要独立建模、优化和验证。

常用核心评价结合、主要功能与项目常用的细胞终点

表达、表面与初级纤毛定位

靶点确认

受体是否出现在功能相关区室？

模型与方法: 野生型与功能缺失变异；结合总表达、非通透表面染色与纤毛标志共定位。
检测读数: 表面／总量比、纤毛定位及细胞状态
支持的判断: 区分定位缺陷和信号缺陷

解释边界　标签可能改变定位；非神经元宿主不能完整代表中枢生理。

实验设计建议依据 [3]

配体响应与遗传学归因

机制验证

20-HETE／CCL5 的响应是否依赖 GPR75？

模型与方法: 受体阳性、敲除和回补配对；控制脂质载体、配体稳定性和其他趋化因子受体。
检测读数: 浓度响应、缺失与回补效应
支持的判断: 复现特定体系的配体药理

解释边界　配体身份与效应存在背景依赖，不能只靠一个过表达阳性曲线。

实验设计建议依据 [2]

Gq／Gi 正交耦联评价

近端信号

候选物改变哪条真实耦联通路？

模型与方法: 平行测 IP1／Ca²⁺ 和 forskolin 下 cAMP；结合近端 G 蛋白传感与阻断对照。
检测读数: 时程、IP1、cAMP 与受体依赖响应
支持的判断: 避免将工程化钙流当作天然耦联

解释边界　Gα15 等重定向宿主须明确；沉默和细胞毒性不可混同。

实验设计建议依据 [2]

机制拓展评价信号调节、运输、时间特征与多作用端机制

β-arrestin 与膜运输

受体调控

候选物是否改变招募或运输？

模型与方法: 匹配表达的招募模型与表面标记成像；配体参照先完成受体验证。
检测读数: 招募、内吞、洗脱回收
支持的判断: 扩展机制谱

解释边界　孤儿受体的阴性响应不能证明无结合；读数须有阳性系统对照。

实验设计建议依据 [2]

基础活性、逆激动与降低表达

干预方式

阻断刺激与降低基础功能能否区分？

模型与方法: 比较未加外源配体的 WT／敲除／回补；另测表达量和稳定性。
检测读数: 基础信号与受体数量、刺激响应
支持的判断: 区分拮抗、逆激动和受体减少

解释边界　宿主基础活性和未知内源配体会影响解释。

实验设计建议依据 [1]

神经元背景与摄食机制衔接

表型

功能信号是否在相关细胞中保留？

模型与方法: 在定位可确认的神经元模型，结合遗传回补比较信号和细胞功能；动物摄食与能耗分别分析。
检测读数: 神经元功能、摄食与体成分等分层终点
支持的判断: 建立组织相关证据链

解释边界　动物增重减少不等同于人体给药减重；不从遗传数据直接外推剂量。

实验设计建议依据 [3]

可用产品与技术资料

RESOURCES

按检测体系、材料、平台／服务与技术文档分别标注。货号、模型、读数及适用边界见每项说明；具体包装、供货和项目适配需以厂商确认为准。

本页资源范围平台/服务

保留上一版产品、平台及公开手册；本轮未重新核对。请以每项来源日期、配置与边界为准。

资源整理日期 2026-10-20 · 每项具体配置及核对状态见下方

平台/服务Eurofins DiscoverX

GPCR 功能与受体调控技术入口

目标构建、物种及当前货号待确认

来源资料

本次查阅厂商公开技术页 · 来源核对 2026-10-20通用平台，靶点配置待确认

形式 / 任务: 通用技术平台／定制模型入口
选择正交功能与机制检测体系
模型 / 受体背景: 需核实 GPR75 的具体构建与宿主
读数: 按配置：cAMP、β-arrestin、内吞等

官网为技术总览，不能据此认定本页每种读数均有现成产品；先索取靶点数据和配置。[4]

来源与进一步阅读 / 18 项

01
Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity Science, 2021 · 来源核对 2026-10-20
人类遗传学与动物研究
02
20-HETE–GPR75 功能研究 Circulation Research, 2017 · 来源核对 2026-10-20
原研究的配体与 Gq 假说
03
GPR75、神经元纤毛及摄食研究 JCI, 2024 · 来源核对 2026-10-20
受体定位与背景依赖性
04
GPCR Product Solutions Eurofins DiscoverX · 来源核对 2026-10-20
通用 GPCR 检测技术及定制模型入口；不是本靶点特定现售配置的确认
05
GPR75 G protein-coupled receptor 75 [Homo sapiens] NCBI Gene / RefSeq · 官方基因注释 · 来源核对 2026-11-03
核对原页实际返回检索正文中的基因、RefSeq、rhodopsin家族与多组织RNA；直接open遇验证页，RNA不提升为细胞级表面蛋白证据。
06
GPR75 | Class A Orphans with emerging pharmacology IUPHAR/BPS Guide to Immunopharmacology · 官方受体目录 · 来源核对 2026-11-03
本轮实际返回条目检索内容：Class A孤儿分类、540 aa、候选CCL5药理收录；目录收录与后续未复现证据并列，不视为配体争议已经解决。
07
Anatomical and Neuronal Distribution of the G-Coupled Protein Receptor 75 mRNA in the Mouse Central Nervous System Becher等 · European Journal of Neuroscience 2026 · 原始定位研究 · 来源核对 2026-11-03
实际返回原文检索正文：FISH结合细胞标记区分GABA能、谷氨酸能及PV等细胞分布；直接PMC为验证页，不把mRNA图谱当功能性纤毛蛋白图谱。
08
Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity Akbari等 · Science 2021 · 原始人群遗传研究 · 来源核对 2026-11-03
原文实际检索正文核对645626人、携带频率、BMI差约1.8、OR0.46及CI0.31–0.67；直接PMC验证页。关联为人群遗传效应，不转述为药物减重率。
09
Neuronal GPR75 deficiency protects against diet-induced obesity in a humanized mouse model Sun等 · Science Advances 2026, 12:eady7993 · 原始条件遗传研究 · 来源核对 2026-11-03
核对实际返回原文摘要/结果：人源化等位基因、Nestin-Cre神经谱系删除、摄入及小幅能耗变化、脂肪删除与寒冷BAT耗氧；Nestin-Cre涉及神经前体后代含胶质，不能限定为成人单一神经元群。
10
Central regulation of feeding and body weight by ciliary GPR75 Jiang等 · JCI 2024, 134:e182121 · 原始机制研究 · 来源核对 2026-11-03
已访问可读出版正文：L144P/人变异纤毛定位、Lep/Adcy3遗传背景，以及报告/arrestin候选配体响应；不把互作直接写成ADCY3线性下游，不采用页面相关评论替代论文结果。
11
GPR75 in glutamatergic neurons regulates body weight Wyler等 · Cell Reports 2026, 45:117011 · 原始细胞群遗传研究 · 来源核对 2026-11-03
直接出版页403，已核对原文检索返回摘要/结果/局限：vGlut2删除及恢复、vGAT比较、雄性摄入与能耗、vGlut2范围及外周表达边界；PMC13085398直开亦验证页。
12
20-HETE Signals Through G-Protein-Coupled Receptor GPR75 (Gq) to Affect Vascular Function and Trigger Hypertension Garcia等 · Circulation Research 2017 · 原始血管机制研究 · 来源核对 2026-11-03
已访问可读PubMed摘要与图注：人内皮Gq/11–GIT1–Src/EGFR–ACE、平滑肌及特定小鼠20-HETE依赖高血压；不当作所有组织配体身份或人体抗肥胖验证。
13
RANTES stimulates Ca2+ mobilization and IP3 formation in cells transfected with GPR75 Ignatov等 · British Journal of Pharmacology 2006 · 原始候选配体研究 · 来源核对 2026-11-03
实际返回原始摘要/图注/结果检索内容：CHO-K1钙与HEK IP3、PLC相关信号；直接PubMed未返回完整正文。保留原研究结论为候选配对证据，并列后续分歧。
14
Uncovering the signalling, structure and function of the 20-HETE-GPR75 pairing: Identifying CCL5 as a negative regulator Pascale等 · British Journal of Pharmacology 2021 · 原始结合/功能研究 · 来源核对 2026-11-03
核对原文实际返回方法/结果检索正文：SPR、HTLA过表达、CCR1/3/5宿主背景与CCL5负调节；本文支持的20-HETE结合/功能与其他研究未复现并列，不迁入精确亲和力或操作参数。
15
Constitutive G protein coupling profiles of understudied orphan GPCRs PLOS ONE 2021 · 原始系统耦联研究 · 来源核对 2026-11-03
已打开可读原文并检索GPR75结果：在该构成性耦联体系检出Gi1，与既有Gq注释不同；不证明原生神经元只使用Gi1。
16
The CryoEM Structure of Human GPR75: Insights into ECL2-Mediated Activation Liaci等 · bioRxiv 2025 · 未经同行评议预印本 · 来源核对 2026-11-03
直接请求403，实际检索返回原文摘要/结果/讨论：BRIL工程apo受体、ECL2自我接触、低Gi1基础活性、无可测CCL5/20-HETE激活；本轮仅确认该预印本版本，未确证同文正式发表，未视为最终定论。
17
Cryo-EM structures of GPR75 reveal an occluded orthosteric pocket challenging conventional drug discovery paradigms for an anti-obesity target Zhu等 · Acta Pharmacologica Sinica 2026 · 原始结构研究 · 来源核对 2026-11-03
出版页直接重定向失败，已核对原页检索摘要及PubMed41545757：2026-01-16在线发表、apo/Gq复合物、NanoBiT/分子胶稳定化、闭塞口袋与活化样构象；工程复合物不自动确定生理首选耦联。
18
GPR75 genetic manipulations in mice reveal central mechanism for weight loss independent of developmental effects Molecular Metabolism 2026, 108:102381 · 原始成人时程遗传研究 · 来源核对 2026-11-03
PMC直开验证页，原文检索返回摘要/结果/方法核对：成年诱导全身KO、肥胖前后干预、脂肪/瘦体重及出生后脑AAV人工miRNA；明确脑KD为新生期递送，不能误写为成人脑给药或临床药物证据。

本页收录边界　未录入经本次监管／临床来源核实的代表药物；20-HETE 与 CCL5 等仅作为需复现的机制研究线索。产品总览列名不等于已完成特定构建验证。