LILRB4/ILT3 是连接髓系抗原呈递细胞、基质环境与免疫调节的受体。正常单核细胞和树突状细胞利用它限制部分激活信号，并参与抗原处理与耐受；单核细胞型 AML 则可将这一受体重用于组织浸润和 T 细胞抑制。配体、细胞身份及呈递方式决定具体作用。
生物学内容更新 2026-11-05 · 机制研究与一手来源整合01两个胞外 Ig 样结构域使 ILT3 具有独特的识别框架
LILRB4 又称 ILT3、LIR-5 或 CD85k，由人 LILRB4 基因编码，是白细胞免疫球蛋白样受体家族的单次跨膜成员。胞外主要含 D1、D2 两个 Ig 样结构域，胞内长尾带三个 ITIM，受体自身不具有激酶结构域。人胞外段晶体显示其域间角度及表面特征区别于 LILRB1/2，提示不能照搬这些成员的 HLA-I 识别模式。该结构采用工程化二硫键稳定蛋白，主要解释局部识别框架。小鼠 gp49B 的现行基因符号为 Lilrb4a；另一基因 Pirb 并非它的别名，跨物种资料需要核对实际受体而非仅凭“抑制性 LILR”名称归并。[4][5][7][17][21]
最初在人细胞中的鉴定发现，ILT3 主要分布于单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞等抗原呈递细胞；它因此首先是髓系调节受体，并非普遍的 T 细胞耗竭标志。不同 DC 亚群又有不同调控：活性维生素 D 可明显上调人髓系 DC 的 ILT3，而对浆细胞样 DC 的表达影响有限；银屑病皮损接受相关类似物治疗后的组织观察也见表达增加。表达升高却不等于作用完全依赖该受体：在维生素 D 预处理的 DC–T 细胞培养中，阻断 ILT3 仍不能阻止抑制性 FOXP3 阳性 T 细胞形成，说明环境能同时启动其他耐受机制。[6][8]
03ITIM 把邻近激活受体接到选择性的磷酸化制约
在人单核细胞中，将 ILT3 与激活受体共同交联，可降低细胞内钙动员和蛋白酪氨酸磷酸化，并观察到磷酸酶 SHP-1 与受体结合。这种调节依赖受体接近和细胞信号背景，并非简单关停所有功能。后续以原代单核细胞及 THP-1 为模型的 CD64/FcγRI 研究，发现共同连接 LILRB4 可减少 TNF 产生，选择性降低 Lck、Syk、LAT、Erk 等的磷酸化，却不等同降低全部骨架相关蛋白信号。广谱磷酸酶抑制可逆转部分效应，而单一 SHP-1 抑制剂未能复现，提示不同条件还可能涉及其他磷酸酶，不能把所有读出归于同一个酶。[6][9]
ILT3 并不只提供抑制信号。早期人单核细胞实验中，结合抗体经进一步交联后可随受体内吞，并将其携带的抗原送入处理和呈递通路，说明减少激活与摄取外来材料可以并存；这类人工交联证据不等于所有天然配体都有相同运输行为。另一组人同种异体培养研究显示，抗原特异的 CD8 阳性、CD28 阴性抑制性 T 细胞可上调 APC 的 ILT3 和 ILT4，降低共刺激分子，进一步诱导 CD4 辅助 T 细胞的抗原特异性低反应。这构成细胞间耐受反馈，但该体系同时涉及两种 ILT，不能将完整表型都归因于 LILRB4 单一受体。[6][10]
纤连蛋白不仅支撑组织黏附，也是具有直接结合和细胞功能证据的 LILRB4 配体。生物层干涉研究显示，人 LILRB4 与鼠 gp49B 都能结合它，主要结合区位于其 N 端约 30 kDa 模块，与经典整合素结合区分开。人非恶性髓系细胞研究进一步观察到，纤连蛋白可经 ILT3 招募 SHP-1、抑制 SYK，降低 T 细胞募集相关趋化因子和刺激 T 细胞增殖的能力，阻断抗体可逆转部分变化。人肿瘤组织离体培养也出现髓系状态重塑。这些结果将基质连接到免疫调节，但不能据此认定所有可溶与固定化纤连蛋白、所有组织中的净作用都相同。[11][12]
正常髓系调节还体现在组织位置。鼠骨髓培养 DC 中，gp49B 与整合素 β1 存在部分共定位；接触固定化纤连蛋白后，缺失 gp49B 会增强 Syk 磷酸化，而 FAK 磷酸化基本不变，提示它选择性调节基质输入。卵清蛋白加低剂量 LPS 的气道致敏模型则显示，缺失该受体的小鼠在挑战后肺淋巴管 CCL21、DC 的 CCR7 及抗原携带 DC 向淋巴结迁移增加，伴随更强 Th2 炎症。相反，在 BXSB/Yaa 狼疮易感小鼠中阻断受体–纤连蛋白却可缓解病情，说明细胞亚群和疾病网络决定净效应，不能仅凭“抑制受体”预测干预方向。[13][14][11]
07APOE 与 CD166 的证据对应不同细胞和信号方向
APOE 作为 LILRB4 配体的证据来自生化结合、嵌合受体报告及人单核细胞型 AML 的遗传和功能实验；敲除 APOE 可减弱该模型中的 T 细胞抑制与白血病细胞迁移。正常单核细胞和体外分化巨噬细胞却未呈现同样的下游反应，不能把脂蛋白的所有免疫作用都归于此轴。CD166/ALCAM 则由 ILT3-Fc 结合、质谱及敲低或敲除实验支持；主要功能读出发生在表达 CD166 的对侧 T 细胞或肿瘤细胞，包括 p70S6K 变化。可溶融合蛋白的这类作用，不等同于直接证明膜 LILRB4 的 ITIM 被该配体激活，配体应连同构建和细胞背景记录。[15][16][12]
08单核细胞型 AML 将受体信号接到浸润与外部免疫抑制
单核细胞型 AML 中，LILRB4 常高于正常单核细胞，其作用超过表面分型标记。人细胞与移植模型显示，APOE 输入可接到 SHP-2、NF-κB 及 uPAR、ARG1：前者关联组织迁移，后者参与周围 T 细胞增殖受限，使白血病细胞的胞内信号形成对外的抑制环境。基因敲除、回补和阻断支持这一因果链。ITIM 突变进一步显示，Y412、Y442 对 T 细胞抑制重要，而三个酪氨酸位点均参与浸润，提示同一胞内尾部对不同功能存在分工。这些结果限定于相应单核分化白血病模型，并不表示所有 AML 或所有 LILRB4 阳性组织都采用相同信号组合。[15][17][18]
针对 LILRB4 的干预可以改变配体输入，也可利用其表面表达清除细胞，二者不能只凭结合阳性互相替代。人源化抗体 h128-3 的前临床研究同时支持阻断 APOE、减轻白血病细胞介导的 T 细胞抑制及浸润，并显示 Fc 介导的 ADCC、ADCP，说明抗体净效应可能由多条机制组成。抗 LILRB4 CAR-T 则通过识别抗原触发杀伤；早期模型虽保留正常 CD34 阳性造血祖细胞，却也能清除正常单核细胞，保留祖细胞并不意味着保留全部髓系功能。理解干预方向需要分别考察受体信号、目标细胞数量及周围免疫网络，而非将其统一解释为检查点解除。[19][20]