GDF15–GFRAL/RET 将外周组织的应激信息接到脑干与全身适应。GDF15 是分泌配体，GFRAL 负责特异识别，RET 提供激酶信号；三者分工解释了摄食、妊娠反应、能量代谢及神经免疫之间的联系，也决定激动和中和对应不同研究方向。
生物学内容更新 2026-11-05 · 机制研究与一手来源整合GDF15 又称 MIC-1、NAG-1 或 PLAB，是 TGF-β 超家族中较为分化的分泌蛋白，最初从活化巨噬细胞相关研究中鉴定。前体经蛋白水解形成二硫键连接的成熟同源二聚体，产生位置与受体作用位置可以相距很远。GFRAL 属于 GDNF 受体相关家族，提供胞外识别却不具备 RET 那样的胞内酪氨酸激酶。2017 年受体鉴定显示两者协作传递 GDF15 信号。因此，本主题包含配体、识别受体与信号受体三个实体；超家族归属也不意味着可以直接套用经典 TGF-β–SMAD 通路。[5][6][7][21]
GDF15 的来源随生理状态和应激类型变化，不能固定为一种组织专属激素。人和鼠营养研究显示，普通进食或中等热量增减对循环水平的影响较小，持续高脂饮食或氨基酸失衡则可明显诱导，区别于典型餐后肠促饱腹信号。细胞实验把 eIF2α、ATF4 和 CHOP 等整合应激反应环节接到 GDF15 表达，基因缺失或抑制支持其中的因果关系。但二甲双胍研究也观察到某些肠类器官在缺少 CHOP 后仍能增加分泌，提示诱导机制依细胞、刺激及剂量改变，而非所有来源必经一条固定转录链。[8][19]
03二聚配体把 GFRAL 与 RET 组织成信号复合物
GDF15 结合 GFRAL 后还需有效招募 RET，结合本身不等于完整受体激活。胞外复合物冷冻电镜研究显示一个 GDF15 同源二聚体连接两个 GFRAL 和两个 RET，按单体计为 2∶2∶2；RET 同时接触配体及识别受体，其靠近为胞内激酶活化提供结构基础。界面突变可破坏组装并降低重构细胞的 ERK 磷酸化，支持结构与功能相连。早期受体研究还检测到相关 AKT 等信号。转染 COS7 细胞中的标记配体可迅速进入 EEA1 阳性内体，但这一运输结果不直接证明所有脑干神经元具有相同动力学。[7][9]
经典定位把 GFRAL 集中在最后区和邻近孤束核的少量神经元，最后区有利于感知循环信号。2024 年发表的研究结合遗传标记、原位杂交及人单细胞数据，支持正常条件下表达压倒性集中于尾侧脑干，并指出外周抗体染色可能出现非特异信号。另一方面，2025 年鼠研究在交感神经节报告 GFRAL、RET 下游活化和离体神经突生长，并观察到转基因与敲除表型。两组证据的组织、检测与操纵方式不同；目前应把脑干主通路与新增外周模型分开，不能仅凭一次染色认定普遍表达，也不抹去后续功能报告。[10][11]
遗传示踪与操纵研究显示，小鼠 GFRAL 神经元主要投射到臂旁核，连接其中的 CGRP 神经元；抑制该群可削弱 GDF15 诱发的厌恶与摄食下降。人工激活 GFRAL 神经元还可降低胃排空并建立条件性味觉厌恶，支持它参与非餐时的病理生理信息处理。恶心却不是小鼠可以直接报告的主观体验，鼠也不能用于实际呕吐读数。另一项研究在可呕吐的麝鼩观察到注射 GDF15 后迅速呕吐及后续少食。环路、厌恶行为与呕吐因此相互补充，不能把某一物种的一项读数视为全部反应的替代。[12][13]
摄食减少通常伴随适应性降低能量消耗，因此比较 GDF15 与单纯少食需要配对喂养。2023 年鼠研究在持续给药中发现，GDF15 相对等量限食组可维持较高能量消耗，增加骨骼肌脂肪酸氧化及钙循环；Gfral 缺失或 β 肾上腺素受体相关缺失使这部分效应减弱。结果支持脑干受体—交感输出—肌肉代谢的跨器官模型，并未证明肌肉细胞必须直接表达 GFRAL。人群中部分肌肉分子与 GDF15 相关，却未显示相同的静息代谢率关联。该效应应保留物种、时程和限食背景，也不能等同 ActRII 阻断的增肌或保肌机制。[14]
妊娠提供了高 GDF15 暴露的生理场景。人研究利用母胎不一致的天然蛋白变体和质谱追踪，显示孕期母体血中绝大部分 GDF15 来自胎儿—胎盘单元；较高水平与呕吐及妊娠剧吐相联系。罕见和常见遗传变异分析又提示，孕前水平偏低者反而更易发生剧吐，先前较高暴露可能降低随后敏感性，鼠的预暴露实验支持脱敏解释。检测还需控制 H202D 变体对部分免疫测定的影响。由此，单次浓度并非风险的全部决定因素；来源、上升幅度与既往暴露必须一起解读，这些发现也不是自行预处理妊娠的临床方案。[15]
2019 年感染和炎症鼠模型提出，GDF15 经肝脏交感输出维持甘油三酯供应，帮助心脏与体温适应，保护作用可独立于清除病原。2021 年另一组用经过验证的中和抗体及敲除鼠，却未见 LPS 相关少食或生存明显改变，提示该结论依赖挑战方案，不能写成普遍抗感染规律。2026 年神经炎症研究则把脑干 GFRAL 活化接到脾脏去甲肾上腺素和 β 肾上腺素信号，降低 T 细胞迁移所需整合素并改善鼠模型。此为间接神经免疫作用，不等于已证明所有免疫细胞直接表达 GFRAL，也不是人多发性硬化疗效结论。[16][17][18]
二甲双胍研究显示，肠和肾等组织可增加 GDF15，动物中的体重效应依赖该轴，但其降低血糖和胰岛素的部分作用在缺失 GDF15 时仍保留，不能把所有代谢效应归给同一受体。相反，2024 年癌症恶病质随机试验中，中和过高 GDF15 的 ponsegromab 改善体重及部分食欲相关指标，提供阻断方向的人体证据。激动研究与中和研究的目标人群及终点因此不同。另有原始实验发现某些重组 GDF15 制剂的 SMAD2 活化实际来自微量 TGF-β；解释外周直接效应时，需先确认蛋白批次、受体和中和归因，避免沿用错误通路。[19][20][21]