CLDN18.2是胃型claudin-18异构体，生理上参与上皮细胞连接与胃黏膜屏障。其治疗价值同时取决于组织表达、膜上表位能否接近，以及所选药物如何将表面识别转换为细胞杀伤。
生物学内容更新 2026-11-04 · 机制研究与一手来源整合CLDN18.1和CLDN18.2并不是两个独立靶点基因，而是CLDN18采用不同启动区域及第一外显子形成的异构体，后续编码区大部分相同。经典研究将其分别定位为肺型和胃型，并揭示肺型表达与NKX2.1转录调控的联系；这一肺部调控关系不能直接移植给胃型。两者的N端区域及第一胞外环存在差异，使异构体特异识别成为可能。因而研究中需注明使用的是哪条转录本、哪种抗体以及表位位于何处；报告总CLDN18的RNA或共有区域染色，并不能自动证明胃型18.2的特异表达。[3][9]
CLDN18属于claudin紧密连接蛋白家族，具有四个跨膜片段、两个胞外环及胞质侧的N、C端；它通过膜内同侧和相邻细胞间的蛋白相互作用参与连接链组织。其工作方式与有大段胞外配体结合域的生长因子受体不同，也不自带酪氨酸激酶或GPCR样信号模块。胞外区域可成为抗体识别入口，胞质尾部则处于连接支架和细胞组织的环境中。连接蛋白既是结构屏障又可影响细胞状态，但各claudin成员的通透性与结合伙伴并不完全相同，不能把家族中某一成员的通道性质直接套用为18.2的确定功能。[3][5][4]
早期正常组织筛查显示，CLDN18.2表达高度受限于胃黏膜的分化上皮细胞，区别于广泛表达的表面标志物，也与肺型CLDN18.1的分布相区分。这一组织限制是其成为肿瘤抗原候选的重要背景，但“组织受限”不代表“肿瘤独有”：正常胃仍然有靶点。成熟上皮中的膜定位、紧密连接组织和邻接细胞共同决定抗原所处空间。比较正常与肿瘤样本时，应同时描述细胞类型、膜定位及上皮分化，而不只是整体RNA高低；不同解剖区室或分化状态的结果也不宜相互替代。[6][3]
胃腔高酸度与组织内环境之间需要可靠屏障。胃型Cldn18缺失小鼠研究直接检测到细胞旁H⁺渗漏，并观察到紧密连接链结构松散；胃酸分泌开始后，动物出现促炎因子上调、炎性细胞募集和萎缩性胃炎，继而形成解痉多肽表达化生（SPEM）。这条证据把连接结构、酸屏障损伤和黏膜炎症联系起来，说明CLDN18.2不只是可供识别的肿瘤标签。不过，先天缺失整个连接蛋白与成年后用某一抗体结合特定胞外表位是不同干预，不能根据敲除表型直接断定每种靶向药都同样破坏胃屏障。[7]
进一步的小鼠研究发现，Cldn18缺失可伴随胃黏膜细胞分化程序改变、化生及随时间进展的上皮内瘤变，相关转录和定位分析提示YAP1/HIPPO等通路参与。这将CLDN18与黏膜稳态、损伤修复及异常增殖联系起来，而非只解释为一个被动封闭孔隙的元件。此处的因果证据主要来自特定遗传缺失动物及组织分析，不能简单推导为所有人胃癌都由CLDN18.2缺失驱动。肿瘤仍保留表面抗原，与该连接蛋白在正常组织参与抑制异常状态并不矛盾；识别抗原的药物也未必需要逆转这些内源功能。[8]
CLDN18.2在部分胃癌及其转移灶中保留表达，也可在胰腺等其他器官肿瘤中异位激活，因此其适用范围不能只由肿瘤起源器官判断。2025年多癌种研究进一步结合组织染色与转录组分析，显示不同癌种、判定阈值及异构体组成会影响阳性分类；某些癌种还存在18.1表达，使总CLDN18信号的含义更复杂。这里的“阳性”首先是检测与取样条件下的表达结论，并非所有肿瘤细胞都具有相同密度，也不能单凭它证明肿瘤生存依赖该蛋白。比较研究需交代抗体克隆、染色强度、阳性细胞比例和所取病灶。[6][9]
完整胃上皮中，CLDN18.2紧密排列于细胞连接区域；恶性转化伴随极性与连接组织改变，可使胞外表位更容易被循环中的识别分子接近。这一空间差异是治疗选择性的机制依据之一，但并非一条保证所有正常组织都不可接近、所有肿瘤都完全暴露的绝对规则。组织切片染色经过固定和处理，可检测体内抗体未必能接近的区域；识别共同胞内尾部的抗体还可能无法区分18.1与18.2。因此，应将组织表达、异构体身份和活细胞表面结合分别验证，尤其避免把强IHC信号直接当作体内占有率或杀伤效率。[10][9]
08CLDN18–ARHGAP融合：另一类疾病机制
部分弥漫型胃癌存在CLDN18与ARHGAP家族的融合。这类事件改变了连接蛋白与Rho调控网络的关系，不能简单等同于常规CLDN18.2的高表达。2024年原始研究在工程化小鼠、胃类器官及相关模型中发现，CLDN18–ARHGAP26可促进RHOA及FAK、YAP相关信号，并与Trp53缺失协同形成弥漫型胃癌表型。该研究提示融合蛋白可具有获得性致癌功能，但其证据仍受具体模型与融合形式限制。评估患者材料时，融合检测回答基因结构改变，膜抗原检测回答可识别靶点，两者需各自证据，不能互相替代。[11]
CLDN18.2靶向治疗可以利用表面识别，而不必先证明阻断其内源信号。唑贝妥昔单抗在胰腺癌模型中通过抗原依赖的ADCC与CDC产生作用，体现了结合端和Fc效应端的协作；CLDN18.2 CAR-T研究则将识别转化为工程T细胞的激活与杀伤。二者都需要有效接近抗原，但对效应细胞、补体和免疫突触的要求不同。ADC还需要另外证明内吞、胞内转运与载荷作用，不能从裸抗或CAR结果直接推断。因而不同分子共享一个靶点页面是合理的，功能结论仍应按分子形式及实验条件分别记录。[10][12][13]